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Identifican nuevas regiones del genoma asociadas a enfermedades

 
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Félix Recillas Targa, del Instituto de Fisiología Celular de la UNAM.
Félix Recillas Targa, del Instituto de Fisiología Celular de la UNAM.

19 de junio de 2011

• Félix Recillas Targa, del Instituto de Fisiología Celular de la UNAM y sus colaboradores, describieron zonas poco estudiadas, llamadas ADN no codificante
• Las alteraciones en el mal llamado “ADN basura” se asocian con padecimientos como la esclerosis múltiple, y así se demostró en el artículo publicado en el último número de la prestigiada revista Nature Structural & Molecular Biology

El consorcio científico internacional donde participa en forma destacada Félix Recillas Targa, del Instituto de Fisiología Celular (IFC) de la UNAM, describió zonas del genoma poco estudiadas –llamadas ADN no codificante– que al actuar como “fronteras”, ayudan a regular en su entorno la expresión de distintos genes.

Las alteraciones en el también mal llamado “ADN basura” se asocian frecuentemente a enfermedades como la esclerosis múltiple, según se demostró en el artículo publicado en el último número de la prestigiada revista Nature Structural & Molecular Biology.

La información que contienen esas zonas es fundamental para la organización y expresión de genes y son tan importantes que se han mantenido constantes a lo largo de la evolución, según descubrieron los investigadores mexicanos, españoles, portugueses y estadounidenses.

Recillas Targa explicó que el genoma está constituido por genes y “no genes”; es decir, tiene alrededor de dos por ciento de ADN codificante (30 mil genes) y 98 por ciento no codificante, que no genera un producto peptídico o alguna proteína, aunque también se forma de bases nitrogenadas –adenina, citosina, guanina, timina–.

Éste último fue llamado “ADN basura” porque no se entendía cómo funcionaba ni se le había prestado la atención que merece. “Resulta que dentro de esas amplias regiones del genoma, hay mucha información, como los elementos que regulan el prendido y apagado de los genes”.

Para sus investigaciones, el también jefe del Departamento de Genética Molecular del IFC, junto con sus colaboradores, utilizó como “ancla” una proteína denominada CTCF. El objetivo fue determinar, con sistemas de secuenciación masiva, cómo se distribuye a lo largo de todo el genoma, en regiones codificantes y no codificantes.

La pregunta se planteó para tres organismos diferentes: humano, ratón y pollo. Los resultados fueron sorprendentes: se hallaron 274 sitios conservados en los tres genomas, lo que significa que hay genes aledaños a esas secuencias que son los mismos.

En el momento que profundizamos ese análisis, relató el universitario, resultó que muchos de ellos eran factores transcripcionales de regulación muy importantes, que se ven “desregulados” en diversos tipos de enfermedades, y las regiones intergénicas tienen estructuras particulares para protegerlos y mantenerlos en estado óptimo.

Dicho de otra forma, abundó el experto, la proteína CTCF estructura y organiza el genoma de forma ideal, para que los genes puedan expresarse de forma correcta y su regulación no interfiera en otros procesos.

Durante muchos años nos hemos concentrado en las secuencias de ADN codificantes, ahora hay que hacerlo en las regiones intergénicas; eso es parte del hallazgo, tan relevante que fue posible publicarlo en esta revista, opinó el científico.

En específico, Recillas Targa fue invitado a participar en esta investigación para realizar el estudio del genoma del pollo, junto con su grupo del IFC. Al respecto, comentó que nunca antes se había hecho un análisis comparativo de tantos tipos celulares (mamíferos: humano y ratón, y aves: pollo, para una proteína de esta naturaleza).

Además, se ha comprobado que CTCF puede “construir” asas de cromatina (componente de los cromosomas), lo que significa que el genoma no es lineal, sino que forma rosetas que permiten el “acercamiento” y la interacción a distancia entre sus diferentes elementos regulatorios.

Se piensa que el ADN no codificante falla por dos causas: una es la estrictamente genética, porque también existen mutaciones en las regiones intergénicas (pérdida, ganancia de cromosomas o incluso plimorfísmos).

La otra serían defectos epigenéticos o a nivel de la formación de asas cromatínicas, responsables de las interacciones a distancia entre diversas regiones del genoma sin que sean excluyentes. “Una de las conclusiones de este trabajo sugiere que en ciertas patologías se presenta una combinación de las dos causas”, sostuvo.

El científico reconoció que esta investigación aún no tiene una aplicación médica directa, y “estamos lejos de eso”; se trata de un trabajo de investigación básica de alto nivel, pero si hacemos más corroboraciones, ensayos y pruebas, quizá podría tener un uso a futuro.

De hecho, relató, “somos uno de los grupos precursores que ya habíamos laborado para establecer como CTCF regula genes supresores de tumores en cáncer. No lo hemos analizado desde el punto de vista clínico, porque no soy médico ni oncólogo, sino biólogo molecular, por lo que hemos tomado la perspectiva básica”.

No obstante, ahora se planea una colaboración con el Instituto de Investigaciones Biomédicas para hacer una “interfase” con el hospital. “Nos falta la parte clínica y nos interesa tenerla”.

Finalmente, reconoció el trabajo del consorcio encabezado por José Luis Gómez Skarmeta, del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, en Sevilla, España; Roderic Guigó, del Centro para la Regulación Genómica, en Barcelona; Manuel Serrano, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, de Madrid, y otros científicos de EU y Portugal.
Créditos: UNAM-DGCS-365-2011/unam.mx

Asocian el inicio y progresión del cáncer con cambios en la “envoltura” del ADN

 
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Félix Recillas Targa, del Instituto de Fisiología Celular de la UNAM.
Félix Recillas Targa, del Instituto de Fisiología Celular de la UNAM.

• Dentro de las células, el material genético está enrollado en la cromatina, desde donde interacciona con varias proteínas

• En el Instituto de Fisiología Celular, el grupo encabezado por Félix Recillas Targa descubrió que algunos cambios en esa estructura pueden desarrollar la enfermedad

• El hallazgo fue publicado en las revistas internacionales “Cancer Research” y “Oncogene”

En años recientes, científicos de todo el mundo han rastreado el origen del cáncer en las mutaciones genéticas.

Pero un nuevo estudio encabezado por Félix Recillas Targa, del Instituto de Fisiología Celular (IFC) de la UNAM, reveló que el inicio y progresión de esa enfermedad puede darse en la “envoltura” del ADN, una estructura llamada cromatina, sin que se produzcan defectos genéticos.

“El ADN no está desnudo dentro del núcleo de las células, está envuelto en la cromatina, una estructura cuyo

El ADN no está desnudo dentro del núcleo de las células. Está envuelto en la cromatina.
El ADN no está desnudo dentro del núcleo de las células. Está envuelto en la cromatina.

funcionamiento es como una liga que contiene información genética. Si esa liga se compacta y se concentra, no se puede leer el ADN, pero si se relaja y se estira sí puede leerse”, explicó el investigador.

Tras siete años de investigación en su laboratorio del IFC, Recillas y sus colaboradores encontraron que ciertos cambios en la estructura de la cromatina ocasionan que no se expresen proteínas que regulan el encendido de dos genes supresores de tumores en humanos, llamados p53 y Retinoblastoma.

Al no encenderse los genes supresores, se abre el paso al cáncer, aunque no se produzca una mutación genética.

“En el estudio de ese padecimiento, generalmente se piensa que al mutar un gene se adquiere un defecto genético. Pero si no se puede abrir o cerrar correctamente el paso de ADN, no se obtiene el producto de ese gene y se puede desarrollar cáncer. Eso es lo que nosotros indagamos: defectos que llevan a diferentes enfermedades, entre ellas el cáncer, sin que ocurran defectos genéticos”, detalló.

Con los hallazgos de su investigación, el académico universitario y su equipo publicaron recientemente dos artículos: uno en la revista Cancer Research y otro en Oncogene.

Expresión genética

El instructivo para producir todas las proteínas del organismo es el ADN, una molécula enrollada que, si se estirara, mediría de dos a cuatro metros lineales.

Para que el genoma quepa en el interior del núcleo celular, cuyo diámetro es de 10 micrómetros, se produce un complejo mecanismo de compactación.

Dentro del núcleo celular, el ADN tiene contactos moleculares con una serie de proteínas, conocidas como histonas.
Dentro del núcleo celular, el ADN tiene contactos moleculares con una serie de proteínas, conocidas como histonas.

“Dentro del núcleo celular, el ADN tiene contactos moleculares con una serie de proteínas, conocidas como histonas, que forman estructuras llamadas nucleosomas, alrededor de las cuales está enrollado el ADN, formando la estructura de compactación que es la cromatina, es decir, toda la envoltura”, detalló Recillas.

Este complejo sistema de compactación es un obstáculo serio para la expresión genética, pues las proteínas que la controlan requieren tener acceso para unirse a ciertos tipos específicos de ADN, llamados “secuencias blanco”.

“Cuando la información genética de cada gene es expresada mediante la síntesis de un ácido ribonucleico mensajero (ARNm), la estructura de la cromatina de esos genes y sus regiones aledañas se modifican, descompactándose y permitiendo el acceso a las proteínas que las controlan”, señaló Recillas.

Epigenética y tratamiento

El estudio de Recillas –único en el país– busca entender los procesos de apertura y cerrado que ocurren en la estructura de la cromatina, los cuales permiten el encendido o apagado de la expresión genética.

Este trabajo se inscribe dentro de un área en la frontera del conocimiento, llamada epigenética (del griego “en” o “sobre” la genética), que avanza de la genética clásica para indagar cambios heredables de la función génica que se producen sin modificaciones en la secuencia del ADN.

“Errores a nivel de la cromatina pueden ser la causa de varias enfermedades, sin que tengan un origen genético. Es decir, aunque algunas patologías no necesariamente sean consecuencia de una mutación, provienen de la incapacidad para leer su información genética”, precisó.

Esto significa que varias enfermedades, entre ellas el cáncer, están vinculadas directamente con alteraciones epigenéticas que tienen un impacto directo sobre el funcionamiento de los genes.

“Actualmente se considera que al menos un 50 por ciento de los tumores tienen al menos algún origen epigenético, donde genes encargados de controlar la proliferación celular están silenciados. Por eso nos interesa abordar esos mecanismos de regulación desde la epigenética”, señaló.

Además de entender a profundidad cómo se expresa la información genética, la investigación de Recillas tendrá futuras aplicaciones, al poder proponer nuevas estrategias de diagnóstico y tratamiento contra tipos específicos de cáncer, mucho más dirigidas y eficientes de las que existen hasta ahora.

Créditos: UNAM. DGCS -224/ unam.mx