Diego González Halphen, investigador del Instituto de Fisiología Celular de la UNAM.
8 de septiembre de 2013
• Con un modelo de algas unicelulares de agua dulce, Diego González Halphen, del IFC de la UNAM, estudia los caminos que recorren proteínas y genes
• La investigación pretende llegar a desarrollar tratamientos que corrijan mutaciones en personas con enfermedades mitocondriales causantes de retraso mental, ceguera, bajo tono muscular y problemas de movilidad
Un grupo de enfermedades mitocondriales, causantes de retraso mental, ceguera, bajo tono muscular y problemas de movilidad, que son congénitas y afectan a uno de cada seis mil recién nacidos, podrían curarse en un futuro si logran corregirse las mutaciones genéticas que las provocan.
En esos padecimientos, la mitocondria —estructura encargada de dotar de energía a la célula y que cuenta con su propio material genético— tiene una o varias mutaciones en su ADN, que ocasionan daños severos, hasta ahora incurables.
Para eventualmente desarrollar terapias génicas capaces de corregir esas mutaciones, Diego González Halphen, investigador del Instituto de Fisiología Celular (IFC) de la UNAM, rastrea la ruta que recorren algunas proteínas y genes entre la mitocondria y el núcleo celular.
Para ello, utiliza algas verdes unicelulares de agua dulce (como Chlamydomonas y Polytomella), en las que seis genes han migrado de la mitocondria al núcleo y las seis proteínas correspondientes han demostrado ser capaces de recorrer, con éxito, el complejo camino hacia el interior de la estructura.
“Entender ese proceso, en el que varios genes mitocondriales han migrado exitosamente para integrarse al ADN nuclear, nos ayudará a copiarlo en células humanas e intentar una terapia génica que corrija los efectos de la mutación causante de esas afecciones”, explicó González Halphen.
Con más de 15 años de experimentar en su laboratorio con un tipo de algas verdes que de manera natural crecen en los charcos de agua dulce, el doctor en bioquímica ensaya con dos de las seis proteínas que cruzan la barrera mitocondrial y son candidatas para posibles desarrollos de terapias génicas.
Mutaciones en el ADN mitocondrial
Se piensa que las mitocondrias se originaron hace dos mil 500 millones de años por la simbiosis que estableció una bacteria con otra célula.
“Esas bacterias permanecieron encapsuladas dentro de la célula y a través de la evolución se convirtieron en mitocondrias, por eso mantienen su propio material genético o ADN. En los mamíferos, las mitocondrias se transmiten sólo a través de la madre, pues después de la fecundación únicamente permanecen las de los óvulos”, explicó.
Como cualquier ADN, el mitocondrial es susceptible a tener mutaciones. “Los humanos podemos tener en las células de 100 a mil mitocondrias y cada una tiene hasta 10 pequeños genomas o ADN mitocondriales”, detalló. Si existen mutaciones ocurren diferentes daños congénitos, en general muy graves e irreversibles, apuntó.
Cómo corregir daños en el ADN mitocondrial
La alternativa de la terapia génica para enfrentar estas enfermedades requiere transformar el ADN mitocondrial para corregir la alteración.
“Hasta ahora no sabemos cómo hacerlo, pues no existe algún vector o virus que llegue a la mitocondria, ni nada que pueda reparar una mutación en el genoma mitocondrial. Dado su origen, la mitocondria protege su ADN dentro de dos membranas”, dijo.
Pero en las algas verdes que el universitario reproduce en su laboratorio del IFC, es posible manipular los genes de esos organismos unicelulares, que tienen dos flagelos y crecen muy bien en medios acuosos, con el uso de acetato o alcohol como fuente de carbono.
Genes semejantes a los que tenemos los humanos en el ADN mitocondrial se fueron al núcleo en esas algas. Esto significa que las proteínas correspondientes se tienen que sintetizar en el citosol y después introducirse a la mitocondria, cruzar sus dos membranas y encajarse adecuadamente en la cadena respiratoria para que ésta funcione y pueda formarse ATP, un nucleótido fosforilado fundamental para generar energía química, explicó.
Las seis proteínas candidatas (entre ellas la Cox2 y Cox3, actualmente en experimentación) son parecidas a las humanas. “En las personas éstas se forman dentro de la mitocondria, mientras que en las algas se sintetizan en el citosol y luego se introducen en la mitocondria”, aclaró.
La estrategia del bioquímico consiste en diseñar proteínas mitocondriales que se sinteticen en el citosol de células humanas, que sean capaces de entrar a la mitocondria y que puedan resolver la disfunción original. Si conocemos cómo ocurre este proceso en esa estructura de las algas, podremos diseñar proteínas humanas sintéticas que también lo hagan, señaló.
Expresión alotópica
Con el uso de biología molecular, el investigador y sus colegas pueden diseñar genes para que sinteticen las proteínas que ellos desean ensayar.
“Eso se conoce como expresión alotópica, significa que expresamos un gen no en su lugar de origen (en este caso, la mitocondria), sino en otro compartimento de la célula (el núcleo)”.
Esta técnica, novedosa a nivel mundial, aún enfrenta dificultades experimentales serias, pero es una vía para desarrollar futuras aplicaciones terapéuticas.
“La expresión alotópica es difícil de lograr porque requiere que la proteína se sintetice adecuadamente, ingrese a la mitocondria, traspase sus dos membranas y adquiera una disposición correcta dentro de la membrana. Estas proteínas no funcionan solas, sino como complejos que deben ensamblarse de forma adecuada”, precisó.
A las que sintetizan en el laboratorio, el científico y sus colaboradores les agregan una “pre-secuencia mitocondrial”, una extensión en el amino terminal de la proteína que la dirige hacia la mitocondria. “Es como agregarle un código postal, para dirigirla hacia donde queremos, en este caso, hacia la mitocondria”.
González Halphen reconoció que emular a la naturaleza es una ruta bioquímica intrincada, que requiere éxito en cada paso de un mecanismo muy preciso. A ello dedica su esfuerzo académico, con la meta de enfrentar enfermedades hasta ahora incurables.
María de la Paz Sánchez, del IE de la UNAM, junto con sus colegas, ha localizado en la planta Arabidopsis thaliana los sitios donde se inicia la duplicación del genoma, proceso al que los especialistas llaman orígenes de la replicación.
2 de enero de 2011
• Es el segundo trabajo mundial que revela los orígenes de replicación de un organismo superior, en este caso de Arabidopsis thaliana, con 120 millones de pares de bases
• En la investigación, publicada en Nature Structural and Molecular Biology, colabora María de la Paz Sánchez, del IE de la UNAM, con colegas de España y Estados Unidos
La replicación de ADN de una célula a sus descendientes es un proceso fundamental que realizan todos los organismos vivos –lo mismo moscas, cactus o seres humanos– para conservar su material genético de una generación a otra.
En el futuro, los estudios básicos sobre un modelo de planta podrán ser útiles para entender ese complejo mecanismo y sus fallas, causantes de padecimientos que hoy no tienen cura.
Aunque el trabajo científico avanza en el mundo para descifrar genomas completos de varias especies, todavía escasea la información sobre los componentes y los sitios precisos donde ocurre ese “copiado”.
Para avanzar en este campo, María de la Paz Sánchez, del Instituto de Ecología (IE) de la UNAM, en colaboración con Crisanto Gutiérrez, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, de Madrid, y Steven Jacobsen, de la Universidad de Los Ángeles, California, ha localizado en la planta Arabidopsis thaliana, todos los sitios donde se inicia la duplicación del genoma, procedimiento al que los especialistas llaman orígenes de la replicación.
Su investigación, publicada este mes en la versión electrónica de la revista Nature Structural and Molecular Biology, es una aportación clave para conocer ese proceso en otros organismos, como el humano, pues todos los seres vivos comparten características comunes en este ámbito, explicó en entrevista la doctora en bioquímica.
Modelo para ubicar mutaciones
Se trata del segundo trabajo mundial que divulga todos los sitios de replicación de un organismo superior. El primero, desarrollado en Estados Unidos, ubicó las zonas donde se duplica el ADN de la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster.
“Del genoma humano solamente se ha descrito el uno por ciento, de ahí la importancia de esta labor”, comentó la especialista.
Conocer por completo los sitios y componentes donde se origina la replicación ha requerido el análisis de los 120 millones de bases que posee la Arabidopsis thaliana, cifra menor si se compara con el reto de repetir el trabajo en nuestro material genético, que posee más de tres mil 300 millones de pares de bases.
Con esta investigación, precisó la científica del IE, ahora se conoce que esa pequeña planta tiene más en común de lo que se pensaba, en ese aspecto, con los humanos.
Quizá por ello en esa especie se han caracterizado, por primera vez, muchos de los genes que, al mutarse, causan enfermedades como distintos tipos de cáncer, alteraciones inmunológicas o neurológicas.
Como en el béisbol
Los sitios de replicación del ADN pueden compararse con las bases que recorren los jugadores en un partido de béisbol. Para lograr un cuadrangular o jonrón, es indispensable recorrer, una a una, todas las almohadillas.
Del mismo modo, María de la Paz Sánchez y sus colegas han recorrido todo el genoma de la Arabidopsis thaliana, hasta lograr su jonrón al ubicar mil 500 sitios precisos donde trabajan, de forma coordinada, seis proteínas que forman el Complejo de Reconocimiento de Origen (ORC, por sus siglas en inglés).
Las fallas en el proceso de replicación del genoma causan “errores” o mutaciones; algunos de ellos pasan casi inadvertidos (sobre todo en las plantas), mientras otros generan procesos como el cáncer.
Asimismo, Sánchez y su equipo estudian los “contornos epigenéticos”, regiones bioquímicas que hacen posible que el ADN entre en la célula y quede comprimido, pero también que pueda abrirse para que el material genético se estire y duplique.
• Una hormona sintética reemplaza una función natural, pero genera efectos colaterales indeseables, dijo Juan José Mandoki, de la Facultad de Medicina de la UNAM
• El farmacólogo desarrolló una teoría donde ubica a esas sustancias como multiseñales químicas, con un abanico de respuestas que explica sus variadas funciones
Las hormonas no son mensajeros químicos, como se ha dicho por más de 80 años, son “multiseñales” que responden a receptores específicos para accionar alguna de sus variadas funciones en el organismo, sostuvo Juan José Mandoki Weitzner, de la Facultad de Medicina (FM) de la UNAM.
Desentrañar cada una de esas funciones y los mecanismos que ocurren entre una hormona y un tejido o célula para producir selectivamente una determinada actividad química, es fundamental para profundizar en la ciencia básica, pero también para desarrollar nuevos medicamentos más específicos, planteó el profesor e investigador del Departamento de Farmacología de la FM.
En la conferencia “Un nuevo paradigma del sistema endócrino”, en el auditorio A de la Facultad de Química (FQ), como parte del ciclo “La ciencia más allá de las aulas”, Mandoki destacó que estudiar a las hormonas desde la multifuncionalidad es fundamental para avanzar en farmacología.
“Actualmente existen varias hormonas sintéticas que sustituyen con bastante eficiencia la escasa o nula producción de una natural, pero son medicamentos que causan efectos colaterales en los pacientes”, reconoció.
Para reducir esas consecuencias es indispensable conocer los mecanismos naturales que propician una función hormonal específica, pues solamente así se podrán diseñar fármacos que copien actividades selectivas.
De mensajeros a multiseñales
“Por mucho tiempo, se ha dicho que las hormonas tienen una tarea específica y que operan como mensajeros químicos de esa función, pero se ha demostrado que cada una de ellas tiene responsabilidades variadas y precisas. Mi teoría es que son multiseñales químicas que ejercen una determinada labor según el receptor que las active”, explicó Mandoki.
Como ejemplo citó a la adrenalina, una hormona que disminuye la fatiga y el dolor, pero también participa en la vasoconstricción cardiaca y tiene actividad en el hígado y el bazo.
La secretina tiene una misión digestiva, pero también estimula la inmunidad; tiene funciones en el cerebelo y su deficiencia altera la conducta social, agregó el responsable del Laboratorio de Farmacología Celular y Molecular de la FM.
¿Cómo sabe un tejido o una célula cuándo responder al pulso de una hormona para generar una de sus múltiples tareas? La respuesta llevó al especialista a desarrollar, desde hace algunos años, una teoría sobre su multifuncionalidad.
En esa teoría, que fue distinguida con una Mención Especial del Premio Canifarma 2004, Mandoki sostuvo que en un organismo humano existe una rica interacción hormonal que podría tener implicaciones prácticas en el desarrollo de mejores terapias, más fundamentales, porque plantea estrategias para terapias farmacológicas más selectivas.
Mandoki Weitzner ha trabajado especialmente con hormonas sexuales femeninas, pues está convencido que dan origen a otras que podrían ayudar en la cura de varias enfermedades.
Fuente:
Boletín UNAM-DGCS-143
dgcs.unam.mx
